Beim Menschen werden die meisten Neuronen während der Embryonalentwicklung produziert und müssen während der gesamten Lebensspanne eines Individuums erhalten bleiben. Daher müssen menschliche Neuronen ausgeklügelte Überlebensstrategien entwickeln, um sich vor dem zufälligen Zelltod zu schützen, der bei anderen Zellen nicht so gravierend ist, da sich fast jede Zelle im Körper eines Menschen erneuern kann. In alternden Zellen kommt es vor, dass sich fehlerhafte Proteine und Schäden an der DNA bilden, und nehmen diese Schäden überhand, weil zelluläre Reparaturprogramme nichts oder zu wenig ausrichten können, dann führt das zur Aktivierung eines zellulären Selbstmordprogramms (Apoptose). Dieser programmierte Zelltod wird durch mehrere molekulare Signalwege streng kontrolliert.
Wilkens et al. (2022) haben versucht, die entwicklungsbedingten Anpassungen zu entschlüsseln, die zur Widerstandsfähigkeit der Neuronen führen, wozu sie menschliche Stammzellen nutzten und diese in menschliche Nervenzellen umwandelten. Dabei zeigte sich, dass menschliche Neuronen im Laufe der Reifung ein komplexes und komplementäres anti-apoptotisches Signalnetzwerk installieren. Es kam dabei zu einer fast vollständig heruntergeregelte Apoptose bei den reifen Hirnzellen, wobei zwar wichtige Gene für den Signalweg der Apoptose noch vorhanden sind, werden bei den reifen Nervenzellen jedoch nicht aktiviert, sodass die Proteine (Caspasen), die den zellulären Selbstmord einleiten, gar nicht mehr produziert werden bzw. in den reifen Neuronen kaum noch eine Rolle spielen. Dadurch ist die Schwelle für den Eintritt in den Zelltod bei menschlichen Nervenzellen besonders hoch bzw. wird durch diese Anpassungen den Schwellenwert für die Einleitung der Apoptose erheblich erhöht, wenn sie mit zellulären Stressfaktoren konfrontiert werden. Offenbar sind menschliche Neurone mit komplexen und redundanten präventiven Strategien zum Schutz vor Stress und Zelltod ausgestattet.
Literatur
Wilkens, Ruven, Hoffrichter, Anne, Kleinsimlinghaus, Karolina, Bohl, Bettina, Haag, Carolin, Lehmann, Nadja, Schmidt, Malin, Muñoz Perez-Vico, Elena, Wangemann, Julia, Rehder, Klara Franziska, Horschitz, Sandra, Köhr, Georg, Ladewig, Julia & Koch, Philipp (2022). Diverse maturity-dependent and complementary anti-apoptotic brakes safeguard human iPSC-derived neurons from cell death. Cell Death & Disease, 13, doi:10.1038/s41419-022-05340-4.
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